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26 de julio de 2018

Por Karina Toledo  |  Agência FAPESP – El análisis de la capacidad de las células tumorales para producir la hormona melatonina puede convertirse en una estrategia innovadora de medición del grado de malignidad de algunos tipos de cáncer, entre ellos los tumores del sistema nervioso central, de pulmón, de intestino, de páncreas y de vejiga. 

En estudios realizados en el Instituto de Biociencias de la Universidad de São Paulo – IB-USP (São Paulo, Brasil), el grupo coordinado por la profesora Regina Pekelmann Markus demostró que en esos casos el nivel de expresión de los genes codificadores de las enzimas que sintetizan y degradan la melatonina permite predecir que los tumores menos agresivos producen una mayor cantidad de esa hormona. 

Los análisis revelaron también que esa mayor producción local estaba correlacionada con una mayor extensión de vida de los pacientes. “Ahora estamos evaluando en colaboración con el profesor Valtencir Zucolotto, del campus de la USP en São Carlos, la posibilidad de crear un kit destinado a medir el nivel de melatonina en muestras de tejidos tumorales obtenidas mediante biopsias. Además de ayudar en el pronóstico de la enfermedad, esta tecnología abriría el camino hacia la elaboración de nuevos abordajes terapéuticos”, declaró Pekelmann Markus a Agência FAPESP. 

Los trabajos con la melatonina de la investigadora se pusieron en marcha en la década de 1990. Mediante estudios con roedores, Pekelmann Markus demostró que la hormona que le indica al organismo que está oscuro y que, por ende, es hora de descansar, podría elaborarse en otros lugares del organismo, además de producirse la glándula pineal, situada dentro del cerebro, tal como en ese entonces se sabía. 

Y demostró también la importancia de la producción periférica de melatonina en la regulación de procesos inflamatorios en diferentes contextos fisiológicos y fisiopatológicos. 

“Inicialmente demostramos en roedores que cuando existe un estímulo inflamatorio en un tejido periférico y el sistema inmunológico necesita producir una respuesta de defensa, como en el caso de una infección bacteriana, por ejemplo, se produce el bloqueo de la síntesis de melatonina en la pineal. Como esta hormona impide la migración de las células de defensa desde el torrente sanguíneo hasta el lugar de la infección, su disminución resulta esencial para que las células inmunitarias lleguen a la zona agredida”, dijo Pekelmann Markus. La investigadora abordó este tema durante su disertación en el congreso “Next Frontiers to Cure Cancer”, organizado en mayo por el A.C.Camargo Cancer Center, en São Paulo.  

Una vez que se ha reducido la amenaza, las propias células de defensa pasan a secretar melatonina en el tejido afectado para evitar daños innecesarios. Luego el organismo debe recuperar la condición normal, es decir, debe cesar la producción periférica de melatonina y también debe restaurarse su producción en el sistema nervioso central. 

A esa comunicación bidireccional entre la glándula pineal y el sistema inmunológico el grupo de la USP le dio el nombre de eje inmunitario-pineal. Trabajos posteriores revelaron que la transición entre la síntesis pineal y extrapineal de melatonina está regulada por un complejo proteico llamado NF-κB (factor nuclear kappa B), un conocido mediador inflamatorio. 

Una revisión sobre el tema, con los principales hallazgos de más de 20 años de investigación, salió publicada en 2017 en British Journal of Pharmacology. Entre los autores principales de esa publicación, además de Pekelmann Markus, se encuentran Pedro Augusto Carlos Magno Fernandes y Gabriela Sarti Kinker, ambos del IB-USP. 

Producción periférica y cáncer 

Según Pekelmann Markus, existen casos en los cuales el organismo, por algún motivo, no logra regresar a la condición fisiológica y se mantiene la producción periférica de melatonina. O la producción en la pineal no se recupera y el organismo, que aparentemente se encuentra bien, queda más propenso al surgimiento de enfermedades. “Con esta hipótesis resolvimos investigar la relación entre la melatonina y el cáncer”, dijo la investigadora. 

El estudio empezó con la observación de muestras de gliomas –un tipo de cáncer que afecta al sistema nervioso central– extraídas de pacientes que participaron en una investigación coordinada por Sueli Mieko Oba Shinjo, de la Facultad de Medicina de la USP. 

“Decidimos evaluar en las células tumorales cómo se hallaba la expresión de las dos enzimas claves para la síntesis de melatonina: la ASMT y la AANAT. Nos llamó la atención el hecho de que la expresión de ASMT se encontrase muy baja, pero la cantidad de muestras era pequeña y decidimos investigar en linajes ya establecidos de gliomas”, dijo Pekelmann Markus. 

El grupo notó entonces que mientras que los linajes más agresivos (gliomas de grado 4) prácticamente no mostraban secreción local de melatonina, la expresión de las enzimas de síntesis era mayor en gliomas de grado 1 y 2, considerados de menor malignidad. 

El paso siguiente consistió en analizar datos de tumores depositados en el banco público mantenido por el Cancer Genome Atlas (TCGA), en Estados Unidos. Además de contar con información sobre la expresión génica en los tejidos tumorales, ese repositorio también suministra acceso a datos clínicos, lo cual les permitió a los investigadores establecer correlaciones entre los hallazgos sobre la expresión de la melatonina y el desenlace clínico de cada paciente. 

“Investigamos la síntesis de melatonina en prácticamente todos los tipos de tumores depositados en el banco. Para ello creamos un índice basado en la expresión del gen ASMT y también del gen CYP1B1, que codifica la principal enzima encargada de degradar la melatonina [si ese gen se encuentra muy expresado, la hormona será metabolizada rápidamente y el nivel de melatonina será bajo en la célula]”, dijo Pekelmann Markus. 

El estudio mostró que cuanto más alto era el índice (es decir, era mayor la producción predictiva local de melatonina), menos agresivo era el glioma y más extenso era el tiempo de vida de los pacientes. Se observaron resultados similares en otros tipos de tumores sólidos, tales como los de pulmón, de páncreas, colorrectal y de vejiga, pero no así en tumores no sólidos, tales como la leucemia y los linfomas. 

Los resultados de la investigación con datos de gliomas salieron publicados en 2016 en brazalete RFID Bradley agua de Vera pulsera Smartphone SqZ4wxFI e integran la tesis doctoral de Sarti Kinker, quien actualmente sigue adelante con sus estudios del sistema melatonérgico en gliomas en el Weizmann Institute of Science de Israel. 

“Iniciamos entonces la investigación tendiente a saber mediante cuáles mecanismos estaba actuando la melatonina en las células del cáncer, y actualmente nos encontramos tramitando la patente referente a los métodos pronósticos y a los agentes melatonérgicos para el tratamiento de algunos tumores sólidos”, dijo Pekelmann Markus. 

Según la investigadora, la melatonina en sí misma no podrá utilizarse en el tratamiento porque actúa a través de múltiples mecanismos de acción, y puede no favorecer la contención de los tumores en algunos pacientes. 

“Es fundamental conocer las posibles variables del sistema antes de intervenir, pues son distintas en cada paciente. Creemos que lo ideal sería trabajar en una terapia individual precedida por un análisis de laboratorio que muestre que el tratamiento no será perjudicial. Por este motivo, estamos desarrollando un kit con el objetivo de evaluar la producción de melatonina en el tejido tumoral. Creemos que será posible llegar a un test barato, similar al que se emplea para medir la glucosa en la sangre”, dijo la profesora del IB-USP. 

Con todo, los investigadores hacen hincapié en que antes de lanzar la tecnología destinada al análisis del pronóstico será necesario validarla en muestras de biopsias de los diversos tipos de tumores sólidos estudiados, un proceso que se extenderá durante alrededor de tres años. 

“También debemos establecer cuál es el mejor proceso para realizar este análisis y una forma de adaptar esta metodología a su uso comercial. Ahora llega la hora de pensar cómo transformar el conocimiento en un producto, una etapa en la cual tenemos mucho que aprender con el Instituto Weizmann de Israel”, dijo Pekelmann Markus.